Para justificar el uso del fármaco “fosfogliv” como parte de una terapia compleja en la práctica para la psoriasis moderada y grave, se realizó una evaluación comparativa del efecto de este fármaco sobre la dinámica de los niveles sanguíneos de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y Se realizó el perfil de lípidos en sangre. El procesamiento estadístico de los resultados se realizó mediante el programa de aplicación Statistica-6. Los resultados se presentan como una mediana con un rango intercuartílico (percentil 25-75). Se ha establecido que el uso del medicamento “fosfogliv” en la terapia compleja de pacientes con psoriasis ayuda a reducir la prevalencia de eflorescencia y la gravedad del curso del proceso psoriásico en la piel en un momento anterior, combinado con la simultánea normalización del nivel de IL-1β, IL-8, IL-10, INF-γ en disminución del nivel de colesterol total, HSLNP, HSLPONP y proteína C reactiva. El efecto positivo de Phosphogliv sobre el estado de las citocinas y el perfil de lípidos en sangre nos permite recomendarlo para su uso generalizado en pacientes con psoriasis moderada y grave.
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Introducción. La psoriasis es una de las formas más comunes de dermatosis crónica, que afecta del 3 al 7% de la población mundial. Recientemente, la psoriasis se considera cada vez más como una enfermedad sistémica debido a la participación no solo de la piel, sino también de las articulaciones, varios órganos internos en el proceso, llamándola “enfermedad psoriásica”. Actualmente, la teoría genética del desarrollo de la psoriasis es dominante [3]. Los factores neurológicos, endocrinos, ambientales, infecciosos y otros se consideran desencadenantes que desencadenan un proceso inmunopatológico complejo en el organismo de los pacientes, que se materializa en forma de hiperproliferación de queratinocitos, interrumpiendo su diferenciación y formando inflamación inmune en la dermis [1] .
Se ha demostrado que una liberación excesiva de citoquinas durante el desarrollo de una reacción inflamatoria durante la exacerbación de la psoriasis contribuye a un cambio en la proporción de fracciones de lipoproteínas en sangre [8]. Los cambios revelados en el sistema de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y la dislipidemia en pacientes con psoriasis indican procesos de destrucción de membrana que se desarrollan tanto en el hígado como, probablemente, en las células de las paredes de los vasos sanguíneos, en los queratinocitos, lo que conduce a los trastornos microhemodinámicos, agrava el curso de las dermatosis y da lugar a citas en la terapia compleja de medicamentos para la corrección de estos trastornos.
El propósito del estudio: estudio de la eficacia clínica del uso del fármaco “Phosphogliv” en pacientes con psoriasis moderada y grave.
Material y métodos de investigación.: Bajo nuestra supervisión había 120 pacientes de 18 a 45 años en la etapa progresiva de la psoriasis, de los cuales 64 hombres (60%) y 56 mujeres (40%) padecían formas severas y moderadas de psoriasis. Como grupo de control se examinaron 25 individuos prácticamente sanos (edad media 36±1,6 años). Los pacientes fueron tratados en la Clínica de Enfermedades Venéreas y de la Piel de la Universidad Médica Estatal de Saratov, que lleva el nombre de I. Y EN. Razumovsky” del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación Rusa. La mayoría de los pacientes – 88 personas. (73,3%) – había psoriasis vulgaris. En 32 pacientes (26,6%) se observó una forma exudativa de la enfermedad. El índice PASI en individuos observados con psoriasis osciló entre 21,7 y 48,6 (34,25±4). Al mismo tiempo, la forma moderada de psoriasis se diagnosticó en 48 (40%) pacientes (índice PASI-25,4±2, DIIC-15,5±4), severa – en 72 (60%) pacientes (índice PASI-40,1±4 ,DIKZh-20,1±2). En todos los pacientes el proceso en la piel se encontraba en etapa de progresión, en algunos de ellos se acompañó de síntomas subjetivos en forma de prurito de baja intensidad.
Todos los pacientes se dividieron en grupos según la gravedad de la psoriasis.
Todos los pacientes recibieron fármacos hiposensibilizantes. En el grupo principal (60 pacientes), se prescribió adicionalmente Phosphogliv (fabricado por OAO Pharmstandard-Leksredstva) en cápsulas de 200 mg 3 veces al día durante un ciclo (21 días).
Phosphogliv, el principio activo – fosfatidilcolina de origen vegetal y la sal trisódica del ácido glicirrícico, fue desarrollado en el Instituto Estatal de Investigación de Química Biomédica. V. M. Orekhovich RAMS. Phosphogliv puede integrarse en la estructura de las membranas celulares, reemplazando los defectos en la biocapa lipídica, lo que conduce a la restauración de la función de barrera de la piel, afecta positivamente la dinámica del curso de la dermatosis, reduce la actividad del proceso inflamatorio, y contribuye a la normalización de la composición lipídica del suero sanguíneo, indicando un efecto lipotrópico y estabilizador de membrana [7]. El glicirricinato de sodio estimula la producción de interferón, aumenta la fagocitosis, aumenta la actividad de los asesinos naturales y, lo que es especialmente importante en la práctica dermatológica, tiene efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, etc. Teniendo en cuenta el creciente interés de los trastornos hepáticos y lipídicos en la patogenia de la psoriasis, el uso de Phosphogliv en la psoriasis está patogenéticamente justificado [7].
El grupo de comparación consistió en 60 pacientes que recibieron “Essentiale forte N” (fabricante A. NATTERMAN y Cie.GmbH, Alemania) 2 cápsulas (600 mg) 3 veces al día durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
El estado de la piel y la gravedad de la psoriasis se evaluaron mediante el índice PASI (índice de gravedad y área de psoriasis) [5]. La calidad de vida de los individuos observados fue juzgada por el valor del índice DIQL (Índice de calidad de vida dermatológica) [5]. Simultáneamente con la evaluación de las manifestaciones clínicas de la psoriasis, el contenido de las principales citoquinas pro y antiinflamatorias – IL-1β, IL-8, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, TNF- Se estudió α, IFN-γ en suero sanguíneo. También se investigó la química sanguínea, incluido el colesterol total (TC), los triglicéridos en sangre (TG), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), las lipoproteínas de muy baja densidad séricas (VLDL). ) colesterol y proteína C reactiva. El procesamiento estadístico de los resultados se realizó mediante el programa de aplicación Statistica-6, el método de Shapiro-Wilks, teniendo en cuenta la prueba de Kruskal-Wallis, la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney y la prueba exacta de Fisher. Los resultados se presentan como una mediana con un rango intercuartílico (percentil 25-75).
Resultados y su discusión. En el tratamiento complejo de pacientes con psoriasis moderada y grave utilizando Phosphogliv, se produjo una disminución estadísticamente significativa (p=0,005) de los valores PASI antes que en el grupo tratado con Essentiale forte N, lo que indica un efecto favorable de este fármaco sobre la prevalencia y la gravedad de la psoriasis, así como en la calidad de vida de los individuos observados [7]. Al mismo tiempo, en el grupo de pacientes tratados con Phosphogliv, se observó la normalización de los parámetros de lípidos en sangre: colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (HLDL), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y C- proteína reactiva, así como una serie de indicadores del sistema de citoquinas (IL-1, IL-8, IFN-γ, IL-10) [2; cuatro; 4]. En el grupo con psoriasis moderada, los niveles de IL-6β e IL-1 disminuyeron en ambos grupos como resultado del tratamiento y se acercaron a los del grupo de donantes. El nivel de IFN-γ e IL-8 como resultado del tratamiento complejo con Phosphoglyph tuvo una disminución estadísticamente significativa más pronunciada en comparación con el grupo que tomó Essentiale forte N como parte de la terapia compleja (Tabla 10).
Tabla 1 – El contenido de IL-1β, IL-8, IL-10, INF-γ en el suero sanguíneo de pacientes con psoriasis con un curso moderado de la enfermedad que recibieron las preparaciones “Essentiale forte N” y “Phosphogliv” en la terapia compleja de la enfermedad
Se describe la relación entre la psoriasis y la patología hepática, se indica el peligro de efectos hepatotóxicos como consecuencia del uso de fármacos quimioterápicos dermatológicos específicos para el tratamiento de un paciente psoriásico, las posibilidades de los hepatoprotectores que previenen
Se describió la conexión entre la psoriasis y la patología hepática, se mostró el peligro del impacto hepatotóxico como resultado de la aplicación de preparados dermatológicos específicos para el tratamiento de pacientes con psoriasis, se consideraron las posibilidades de los hepatoprotectores, que previenen la destrucción de las membranas celulares y estimulan la regeneración de los hepatocitos.
A pesar de la variedad de formas nosológicas del daño hepático crónico (hepatitis viral, alcohólica, tóxica, “enfermedad del hígado graso”, etc.), los trastornos estructurales y funcionales en el hígado son muy similares en diversas patologías, y su progresión suele terminar en insuficiencia hepática. y cirrosis hepática, y en algunos pacientes, incluso hepatoma. La hepatitis es difícil no solo en términos de diagnóstico, sino también en el tratamiento, debido al papel principal del hígado en el metabolismo de todo el organismo, y su derrota afecta negativamente la función de otros órganos y sistemas [1, 2].
A pesar de la diferente etiología, la hepatitis crónica se caracteriza por cambios morfológicos similares en forma de daño hepático inflamatorio-distrófico difuso con infiltración histiolinfoplasmática de los campos portales, hiperplasia de células de Kupffer, fibrosis moderada en combinación con degeneración de las células hepáticas manteniendo la estructura lobulillar. Los cambios histológicos generalmente dependen de la gravedad del daño hepático. También son inespecíficos para diversos factores etiológicos (alcohólicos, virales, tóxicos, etc.). La progresión de la hepatitis crónica conduce a un aumento de la fibrosis ya una reestructuración de la arquitectura hepática con el desarrollo de nódulos. Esto forma cirrosis hepática con hipertensión portal, insuficiencia hepática progresiva y otros trastornos [3]. Uno de los mecanismos universales de daño celular son los procesos de radicales libres. Bajo la influencia de diversos factores etiológicos que provocan una patología hepática crónica, se produce un aumento de los procesos de peroxidación lipídica.
En la práctica, los estudios muestran que en los hombres jóvenes, los síntomas clínicos de la enfermedad hepática crónica en la mayoría de los casos son pocos, y en la mitad de los pacientes están ausentes. La presencia de patología hepática a menudo está indicada solo por niveles elevados de alanina aminotransferasa, pero sus niveles normales no garantizan la ausencia de cambios en el hígado.
Entre las numerosas causas y mecanismos que conducen al daño y las enfermedades hepáticas, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la hiperlipidemia se reconocen como las causas más comunes del desarrollo, en particular, la esteatosis y la esteatohepatitis y son factores predictivos de un daño hepático histológico más pronunciado [4] . Pero al mismo tiempo, las enfermedades hepáticas comórbidas en estos pacientes tienen un impacto potencialmente grave en el tratamiento de la obesidad, la hiperglucemia, la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial. Las causas más comunes de enfermedad del hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica se pueden presentar en dos grupos.
1. Factores metabólicos:
- obesidad (especialmente de tipo visceral);
- diabetes mellitus tipo 2;
- hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia);
- síndrome metabólico.
- metotrexato;
- amiodarona;
- tamoxifeno;
- análogos de nucleótidos;
- otros.
Así, el hígado en el síndrome metabólico actúa como órgano diana con el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y provoca por sí mismo un alto potencial aterogénico del síndrome metabólico, participando activamente en la patogenia de la dislipemia aterogénica. La estrecha relación entre la hiperlipidemia y el hígado graso determina la importancia creciente del tratamiento médico de la dislipidemia en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Hablando en general sobre la patología del hígado, es necesario comprender que cualquier enfermedad de este órgano y el deterioro de su eficiencia funcional afectan inevitablemente las funciones de otros órganos y sistemas. Por el contrario, muchas enfermedades de otros órganos y sistemas afectan de una forma u otra al estado funcional del hígado. En gran medida, estas relaciones con el “tráfico de doble sentido” se observan en las enfermedades de la piel, especialmente en las crónicas. Un ejemplo sorprendente es la psoriasis vulgar, que ocurre en promedio en el mundo en el 3-4% de las personas de todas las edades. Hoy en día, la psoriasis se llama cada vez más a menudo enfermedad psoriásica [5], enfatizando la combinación frecuente y regular de erupciones cutáneas psoriásicas con enfermedades de otros órganos y sistemas (artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes mellitus, hipertensión, etc.) , que comúnmente se conoce como comorbilidades en la psoriasis [6]. Según grandes estudios estadísticos, los pacientes con psoriasis mueren 3-4 años antes que las personas sin psoriasis. La mortalidad máxima en los pacientes del Reino Unido con psoriasis se produce entre los 77 y los 78 años, mientras que los británicos sin psoriasis suelen morir entre los 81 y los 82 años [7]. Y en todos los casos, la principal causa de muerte, como era de esperar, es la enfermedad cardiovascular.
Según varios investigadores (Wenk et al., 2011), la psoriasis tiene un riesgo muy alto de desarrollar patología hepática. Se sabe que los pacientes con psoriasis tienen naturalmente un alto nivel de IL-1, lo que conduce al desarrollo de resistencia a la insulina, que, a su vez, subyace en la inflamación sistémica con la activación de adipocinas proinflamatorias y el desarrollo de signos de la metabólica. síndrome, un componente del cual es la hepatosis grasa no alcohólica.
Hay que decir que hoy en día hay pruebas convincentes de que, entre las numerosas comorbilidades de la psoriasis, el síndrome metabólico es líder tanto en términos de frecuencia como de riesgo de desarrollar consecuencias cardiovasculares, hasta el infarto de miocardio [8]. Debido a esta circunstancia, la exploración de un paciente con psoriasis, encaminada a identificar el síndrome metabólico, parece ser hoy tarea del dermatólogo como especialista de referencia en cualquier paciente psoriásico [9].
Además de un riesgo significativo de desarrollar daño hepático y enfermedades debido al síndrome metabólico y otras condiciones comórbidas en la psoriasis, existe un riesgo de efectos hepatotóxicos como resultado del uso de medicamentos de quimioterapia dermatológica específicos para el tratamiento de un paciente psoriásico según a las indicaciones y de acuerdo con las recomendaciones y normas oficiales existentes [10].
Hace tiempo que se sabe que los fotosensibilizadores utilizados en la terapia PUVA en pacientes con psoriasis corren el riesgo de desarrollar daño hepático inducido por fármacos, que, por cierto, se considera una de las medidas terapéuticas más eficaces para las formas comunes graves de psoriasis. En relación con este riesgo, las enfermedades hepáticas agudas y crónicas concomitantes en pacientes con psoriasis son una contraindicación para la terapia con PUVA. Por lo tanto, antes de iniciar dicho tratamiento, es necesario, como mínimo, realizar un análisis de sangre bioquímico (transaminasas, fosfatasa alcalina, triglicéridos, colesterol) y con desviaciones menores en estos indicadores, se puede realizar fotoquimioterapia, pero con la nombramiento simultáneo del hepatoprotector más eficaz.
De acuerdo con las guías clínicas nacionales e internacionales, la primera línea de tratamiento sistémico para formas graves de psoriasis, especialmente en combinación con artritis psoriásica, es el metotrexato, que se sabe que tiene una hepatotoxicidad predecible. El efecto dañino del metotrexato en el tejido hepático se ha demostrado durante mucho tiempo, incluso con la ayuda de los cambios histológicos descritos durante su uso [11]. Estos cambios morfológicos incluyen estrechamiento de la luz de los conductos hepáticos, disminución del número y destrucción de microvellosidades, destrucción de las mitocondrias del epitelio biliar, presencia de focos de edema intracelular, cambios en el aparato de Golgi con atrofia celular, estratificación del basamento membrana, etc. Todo este conjunto de cambios patomorfológicos afecta inevitablemente el estado funcional del hígado, lo que naturalmente requiere el nombramiento de hepatoprotectores durante la terapia con metotrexato en pacientes con psoriasis.
En general, entre los fármacos dermatológicos sistémicos más utilizados para otras dermatosis, además del metotrexato y los fotosensibilizadores, la azatioprina, frecuentemente utilizada para el pénfigo y los linfomas, tiene un efecto hepatotóxico; retinoides sintéticos recetados para acné severo, disqueratosis, psoriasis; griseofulvina, todavía indispensable para la tricomicosis; ciclosporina A, indicada para formas persistentes de psoriasis y dermatitis atópica. Y esta lista no se limita a la gama de medicamentos de quimioterapia dermatológica sistémica con efecto hepatotóxico, incluido su uso combinado de acuerdo con el mecanismo de interacción farmacológica, que está lejos de ser siempre bien conocido.
Por lo tanto, resulta que casi en la mayoría de los casos de prescripción de fármacos sistémicos quimioterapéuticos altamente efectivos al nivel de la evidencia para dermatosis crónicas graves, a veces potencialmente mortales, existe el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad y daño hepático, lo cual es una buena motivo de fuertes recomendaciones para el uso simultáneo de medicamentos con agentes hepatoprotectores. Los hepatoprotectores son un grupo farmacológico de fármacos heterogéneos que previenen la destrucción de las membranas celulares y estimulan la regeneración de los hepatocitos [12].
Los fármacos hepatoprotectores incluyen un grupo de fármacos con diferentes mecanismos de acción destinados a normalizar la actividad funcional del hígado, potenciar los procesos reparativos y regenerativos, restaurar la homeostasis y aumentar la resistencia del órgano a factores patógenos [13]. Estos medicamentos incluyen preparados de bioflavonoides de origen natural. Desde hace más de 200 años, se han utilizado para este fin diversas preparaciones a base de cardo mariano (Silybum marianum). En los últimos años se han aislado de él muchos componentes con propiedades hepatoprotectoras. Silimarina es el nombre común de los isómeros químicamente relacionados de flavonolignano de la fruta del cardo mariano. Los principales bioflavonoides de la silimarina son: silibinina, silidianina, silicristina, isosilibinina, entre los cuales la silibinina tiene la mayor actividad biológica.
Se debe prestar especial atención al hepatoprotector original Legalon®. Contiene la mayor cantidad de silibinina (77%) en su composición, por lo que se considera el hepatoprotector más eficaz con una amplia gama de efectos sobre la mayoría de los mecanismos patogénicos de las enfermedades hepáticas crónicas. Numerosos estudios han demostrado que la silibinina contenida en Legalon® contribuye a un aumento significativo del contenido de glutatión reducido en el hígado, aumentando así la protección del órgano frente al estrés oxidativo, manteniendo su función normal de desintoxicación.
Los efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores determinan el efecto antifibrótico de la silibinina. Legalon®, que previene el efecto del factor de necrosis tumoral (TNF-α) en las células de Kupffer, ralentiza la activación de las células estrelladas y reduce la formación de colágeno. Existe evidencia de una desaceleración en la progresión de la fibrosis hepática en el contexto del uso a largo plazo de silibinina.
Se recomienda el uso de Legalon® en pacientes con enfermedades hepáticas inducidas por fármacos con signos clínicos y bioquímicos de actividad, cursos profilácticos si el uso a largo plazo de fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato, citostáticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antiarrítmicos , antidepresivos, anticonceptivos, etc.) con polifarmacia forzada (grupo de riesgo especial – mujeres después de 40 años). La terapia farmacológica para pacientes con antecedentes de enfermedad hepática difusa de cualquier etiología o que padezcan adicción al alcohol y la nicotina también debe realizarse bajo la cobertura de Legalon®.
La evidencia del efecto antifibrótico de la silimarina se obtuvo como resultado de un estudio clínico especialmente realizado, en el que participaron 998 pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (esteatosis hepática, esteatohepatitis y cirrosis hepática de diversas etiologías) [14]. Durante 12 semanas, los pacientes recibieron 140 mg de silimarina 3 veces al día. Como resultado de la terapia, el 96 % de los pacientes lograron una mejoría clínica o remisión de la enfermedad, mientras que la normalización de los indicadores de fibrosis se produjo en el 47 % de los pacientes con esteatosis, el 41 % con esteatohepatitis y el 26 % con cirrosis hepática. En una proporción significativa de pacientes después de la terapia, se observó la normalización de la cantidad de procolágeno como marcador de fibrosis.
Se sabe que el glutatión ayuda a eliminar las toxinas del hígado, es un poderoso antioxidante natural y estimula el metabolismo. Como se muestra en los estudios [15], la silimarina se une a los radicales libres, inhibe la peroxidación de lípidos y estimula la síntesis de glutatión, que en general subyace al efecto antioxidante de Legalon®.
Además, el efecto antiinflamatorio de la silimarina se demostró en trabajos [16], mostrando el efecto bloqueante del fármaco sobre las enzimas que producen mediadores inflamatorios (leucotrieno B4 y prostaglandina E2), así como a través de la interacción con las células de Kupffer, lo que lleva a supresión del proceso inflamatorio.
Al estimular la síntesis de ARN ribosómico y la síntesis de proteínas, la silimarina conduce a la restauración de las unidades estructurales de los hepatocitos, que es el efecto regenerador del fármaco, que es tan necesario para el daño hepático de diversa naturaleza [17].
Finalmente, el efecto estabilizador de la membrana de la silimarina se lleva a cabo incrustándolo en la membrana del hepatocito, seguido de un efecto bioquímico restaurador. Esto se confirma mediante observaciones clínicas que demuestran la normalización de los niveles de bilirrubina en el 82 % de los pacientes y de AST en el 60 % después de la terapia con silimarina [18].
Aquí hay una revisión, lejos de ser completa, de estudios basados en evidencia que demuestran de manera convincente las ventajas hepatoprotectoras del medicamento Legalon®, lo que permite atribuirlo con confianza a los hepatoprotectores “ideales” (Tabla 1).
Así, volviendo a las dermatosis crónicas graves, hay que recordar que en caso de sospecha o comprobación de daño hepático de origen farmacológico y hepatosis grasa de carácter metabólico durante la terapia sistémica de un paciente, se recomienda acompañar el tratamiento principal con la designación de el fármaco Legalon® a una dosis de 140 mg tres veces al día como exposición terapéutica con la transición a una dosis de mantenimiento de 70 mg tres veces al día como terapia preventiva durante los próximos 3-4 meses.
A modo de conclusión, presentamos la Tabla. 2 y 3 con el fin de demostrar las bondades y ventajas del fármaco original Legalon® frente a otros hepatoprotectores.
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